El Colegio San José se prepara para celebrar con orgullo los 140 años de las Hermanas Adoratrices. Pero, en plena festividad, la reliquia más preciada de la congregación desaparece sin dejar rastro.

Entre los estudiantes, un grupo de amigos apasionados por las historias de Sherlock Holmes ha creado "El Club 221B", donde se divierten resolviendo pequeños misterios del colegio: desapariciones de útiles, travesuras sin autor o extraños mensajes en los pizarrones. Sin embargo, el robo de la reliquia pondrá a prueba, por primera vez, todo su ingenio y valentía.

Mientras el mejor detective llega para desentrañar el misterio, los chicos del Club 221B emprenden su propia investigación.